Autor: Philipp Christian Kriechling

Die pulmonal arterielle Hypertonie ist eine lebensbedrohliche, progredient voranschreitende Erkrankung mit eingeschränkter Überlebensprognose. Die Prävalenz liegt bei 10,6 / 1 Million Einwohner mit einer 5-Jahres-Mortalität von 65%. Pathophysiologisch unterliegen die arteriellen Lungengefäße einem Remodeling mit Proliferation der Intima, Media und Adventitia. Das Remodeling, eine In-Situ-Thrombosierung und Vasokonstriktion führen zu Obstruktion und Obliteration des Gefäßlumens. In der Folge steigt die rechtskardiale Belastung, welche anfangs durch kardiale Hypertrophie kompensiert wird. Die zunehmende Insuffizienz des Herzens, den erhöhten Afterload zu kompensieren, stellt für die Patienten den prognostisch limitierenden Faktor dar. Gegenwärtig existieren medikamentöse Ansätze mit Prostazyklinanaloga, ETR-Antagonisten, Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase und PDE-5-Hemmern. Ein kurativer Ansatz existiert nicht. In dieser Dissertation wurde eine P38α-Inhibition durch PH-797804 untersucht. Als Stress-aktivierte Kinase reagiert sie auf extrazelluläre Veränderungen und reguliert vielfältige zelluläre und subzelluläre Prozesse. Durch die zentrale Rolle der P38-MAPK wurde diese bis heute in Zusammenhang mit einer großen Zahl weiterer Krankheitsbilder erforscht. Die vorliegende Arbeit nutze zwei Tiermodelle. Das erste Modell erzeugte durch einen verminderten Sauerstoffgehalt der Umgebungsluft eine pulmonal arterielle Hypertonie, das zweite Modell induzierte durch eine pulmonalarterielle Partialstenose mittels Titanclip einen erhöhten, rechtskardialen Afterload. Die Auswertung der Tiermodelle und der Therapieerfolg wurden mittels Echokardiographie, hämodynamischer Links- und Rechtsherzkatheterisierung und histologischer Aufarbeitung evaluiert. Beide Tiermodelle wurden erfolgreich induziert. Die Therapiegruppe zeigte in einigen funktionellen und histologischen Parametern eine signifikante Verbesserung. Sowohl im Hypoxie- als auch im Stenosemodell wurde unter Therapie eine Verbesserung der kardialen Funktion erreicht. Im Hypoxiemodell verminderte die P38-Inhibition den Anteil muskularisierter Lungengefäße und im Stenosemodell den kardialen Kollagengehalt. Zusammenfassend stellen P38-MAPK im Rahmen der Erforschung der pulmonal arteriellen Hypertonie einen interessanten Ansatz dar. Die vorliegende Arbeit konnte Verbesserungen im pulmonalen Gefäßsystem und der kardialen Performance nachweisen.