Autor: Christian Philipp Reinert

Infektionen mit grampositiven Bakterien beeinträchtigen die Überlebenszeit von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Lipoteichonsäuren (LTA) lassen sich als Bestandteil der Zellmembran grampositiver Bakterien den sog. pathogen-associated molecular Patterns (PAMPs) zuordnen und wirken proinflammatorisch. In dieser Arbeit wurde untersucht, wie sich LTA von Staphylococcus aureus in vitro auf die Proliferation der humanen Adenokarzinomzelllinie A549 und Plattenepithelkarzinomzelllinie H226 auswirken. Die Zellen wurden über verschieden lange Zeiträume mit LTA inkubiert und die Proliferation zum einen direkt durch automatisierte Zellzählung und zum anderen indirekt durch Bestimmung des Zellstoffwechsels sowie der Aktivität der zellulären DNA-Synthese mittels MTT- und BrdU-Assay quantifiziert. Des Weiteren wurde durch ELISA die Synthese von IL-8 unter LTA-Inkubation gemessen. Durch Einsatz monoklonaler Antikörper wurden die zellulären Oberflächen- und Signalmoleküle TLR2, TLR4 sowie IL-8 selektiv inhibiert und deren Effekt auf die Proliferation von A549 unter LTA bestimmt. Auch wurde die IL-8-Synthese unter TLR2- und TLR4-Blockade und LTA-Inkubation gemessen. Bereits unter Inkubation mit LTA in niedriger Dosierung ließ sich an A549 und H226 eine signifikante Zunahme von Proliferation und Zellmetabolismus beobachten. Auch die DNA-Syntheseaktivität wurde durch LTA leicht stimuliert. Dosisabhängig zeigte sich eine im Inkubationsverlauf ansteigende, signifikant vermehrte Synthese von IL-8 nach Stimulation mit LTA. Weiterhin konnte beobachtet werden, dass sich der LTA-induzierte Proliferationsanstieg sowohl durch TLR2- als auch durch IL-8-neutralisierende Antikörper aufheben lässt. Darüber hinaus zeigte sich der LTA-induzierte IL-8-Anstieg TLR2-abhängig. Die Interaktion von LTA mit NSCLC-Zellen könnte auch in vivo für die Progression des NSCLC von klinischer Bedeutung sein. LTA mediieren ihren proliferationssteigernden Effekt durch zelluläre Stimulation von TLR2 und Freisetzung von IL-8. Da auch IL-8 proliferationssteigernd wirkt, könnte das Tumorwachstum auf diese Weise parakrin und autokrin stimuliert werden. Da IL-8 zudem pro-angiogenetisch wirkt, könnten LTA in vivo die Vaskularisierung des Tumorgewebes begünstigen. Komorbide Patienten, welche an einem NSCLC und bspw. an einer Pneumonie leiden, könnten auf diese Weise von einer beschleunigten Tumorprogression betroffen sein. Der Einsatz von TLR2- und IL-8-Inhibitoren könnte den LTA-induzierten Proliferationsanstieg der Tumorzellen auch in vivo reduzieren.