Charakterisierung rekombinanter Anti-Desmoglein-3 Antikörper in humanen Keratinozyten

Charakterisierung rekombinanter Anti-Desmoglein-3 Antikörper in humanen Keratinozyten von Würth,  Celina Nathalie
Die Erkrankung Pemphigus vulgaris ist eine Autoimmundermatose, bei der IgG-Typ Autoantikörper zu einer Blasenbildung in der Epidermis führen. Die Zielantigene der Autoantikörper stellen vor allem die desmosomalen Cadherine Dsg-1 und Dsg-3 der epidermalen Keratinozyten dar, woraufhin es zu einem desmosomalen Adhäsionsverlust mit resultierender Blasenbildung an der Haut und/oder den Schleimhäuten kommt. Es war bereits bekannt, dass die Inhibition der IgG-Autoantikörper-Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) zu einem reduzierten Recycling dieser pathogenen Antikörper führt, was die Halbwertszeit derer im Serum reduziert. Dieser Mechanismus stellt eine neue Option zur Behandlung von Pemphigus vulgaris dar. Ein Ziel dieser Arbeit war es, Dsg-3-defiziente HaCaT-Zellen durch CRISPR/Cas9 Genom-Editierung herzustellen, um die Funktion von Dsg-3 in humanen Keratinozyten genauer zu analysieren. Es konnten jedoch keine Dsg-3-defizienten Zellen generiert werden, da einige Zellen das Wachstum einstellten und schlussendlich abstarben. Ein weiteres Vorhaben dieser Arbeit war es, die Bedeutung des FcRn in humanen Keratinozyten zu erläutern, die mit rekombinanten Anti-Dsg-3 Antikörpern behandelt wurden. Da die, in der Forschung häufig verwendeten, murinen Anti-Dsg-3-Antikörper wie mAK23, nicht an den humanen FcRn binden können, wurden die rekombinanten Antikörper hAK23 IgG1 und h4B3 verwendet, da diese einen humanen Fc-Anteil besitzen. Für diese pathogenen Anti-Dsg-3 Antikörper konnte gezeigt werden, dass sie zu einer veränderten Dsg-3 Lokalisation an der Zellmembran, einer Degradation von Dsg-3 und einem Adhäsionsverlust im Keratinozytenmonolayer führen, was auf pathogene Veränderungen der Desmosomen hinweist. Die Aktivierung apoptotischer Proteine durch die rekombinanten Anti-Dsg-3-Antikörper konnte nicht nachgewiesen werden. Das Präparat Efgartigimod stellt ein modifiziertes Fc-Fragment dar, welches bereits klinische Studien zu Pemphigus vulgaris, aber auch zu anderen IgG-vermittelten Autoimmunkrankheiten, durchläuft. In den Versuchen konnte gezeigt werden, dass die Blockierung der IgG-FcRn-Interaktion durch Efgartigimod zu einer verbesserten interzellulären Adhäsion des Keratinozytenmonolayers führt, wobei Efgartigimod die Degradation von Dsg-3, durch die Anti-Dsg-3-Antikörper, nicht aufhalten konnte und auch nicht zu einer Reorganisation von Dsg-3 an der Zellmembran führte. Erstaunlicherweise konnte ebenfalls nachgewiesen werden, dass nur der Anti-Dsg-3 Antikörper h4B3 zu einer FcRn-Degradation führte, die durch Efgartigimod aufgehalten werden konnte. Diese Ergebnisse zeigen, dass der FcRn möglicherweise eine Rolle in der Pathogenese von Pemphigus spielt, und dieser Rezeptor möglicherweise in Keratinozyten eine andere Funktion hat, als das Recycling von IgGs. Somit könnte die Stabilisation der Keratinozytenadhäsion durch die Inhibition der IgG-FcRn-Interaktion eine neue Behandlungsoption für Pemphigus vulgaris darstellen.
Aktualisiert: 2023-03-28
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