Nanozerkleinerung pharmazeutischer Wirkstoffe in Mahlkörpermühlen

Nanozerkleinerung pharmazeutischer Wirkstoffe in Mahlkörpermühlen von Bitterlich,  André
Ein großer Anteil an neu entwickelten Wirkstoffmolekülen ist (sehr) schwer wasserlöslich. Dies hat zur Konsequenz, dass die Bioverfügbarkeit - also die Aufnahme des Wirkstoffes in den systemischen Blutkreislauf - sehr gering ist. Daher müssen Strategien entwickelt werden, um die Wirkstoffaufnahme in den Körper zu verbessern. Ein Ansatz ist dabei die Nanozerkleinerung der Wirkstoffe in Mahlkörpermühlen. Hierbei vergrößert sich die spezifische Oberfläche und die Auflösegeschwindigkeit erhöht sich signifikant. Allerdings wird hingegen auch die Agglomeration der Partikel begünstigt. Es bedarf geeigneter Hilfsstoffe, die das System physikalisch stabilisieren. Diese Stabilisatoren haben letztendlich auch einen Einfluss auf die finale Produktqualität, insbesondere in Hinsicht auf die erreichbare Partikelfeinheit. Neben den Formulierungsparametern definieren auch die Prozessparameter der eingesetzten Mühle die Produktqualität. Im Rahmen dieser Arbeit wurden daher zunächst umfassende Stabilisatorscreenings in einem Kleinstmaßstab in einer modifizierten Planetenkugelmühle durchgeführt. Im Fokus der Untersuchung standen dabei die vier (sehr) schwer wasserlöslichen Wirkstoffe Naproxen, Fenofibrat, Cinnarizin und Griseofulvin sowie unterschiedliche Tenside und Polymere als Stabilisatoren. Durch Laborversuche in einer Rührwerkskugelmühle konnte gezeigt werden, dass die im Kleinstmaßstab identifizierten Formulierungen auch für den größeren Maßstab geeignet sind. Im Rahmen ausführlicher Prozessparameteruntersuchungen wurde deutlich, dass sich die bekannten Zerkleinerungsgesetze auch auf pharmazeutische Wirkstoffe grundsätzlich anwenden lassen, sofern Echtzerkleinerung vorliegt. Für alle eingesetzten Wirkstoffe wurde deutlich, dass tendenziell kleine Beanspruchungsenergien eine effiziente Zerkleinerung begünstigen. Es wurden jedoch auch Ausnahmen von dem erwarteten Gesetzmäßigkeiten identifiziert. Eine umfassende Charakterisierung der eingesetzten Mühlentypen durch experimentelle oder numerische Methoden konnte Aufschluss über mögliche Ursachen liefern. Zudem wurde erstmals ein Partikelwachstumsphänomen identifiziert, das bereits während des eigentlichen Zerkleinerungsprozesses, oder unmittelbar danach, ablief. Es wird angenommen, dass dieses prozessparameterabhängige Verhalten in einer Teilamorphisierung der Wirkstoffoberfläche und anschließender Auflösung sowie selektiver Rekristallisation begründet ist. Die mikromechanischen Eigenschaften der eingesetzten Wirkstoffe konnten mit der neu etablierten Methode des ”quantitative imaging“ via Rasterkraftmikroskopie bestimmt werden. Auch wenn sich die E-Moduln der Wirkstoffe nur gering unterschieden, scheint ein höherer E-Modul für die Zerkleinerung der Wirkstoffe vorteilhaft zu sein. Im Rahmen der Arbeit wird deutlich, dass eine umfassende Charakterisierung der eingesetzten Mühlen, aber auch der Wirkstoffsuspension mit unterschiedlichen Methoden unabdingbar sind, um ein weiteres Verständnis für die komplexen Prozesse während der Zerkleinerung generieren zu können.
Aktualisiert: 2021-03-31
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