Autor: Hanna Kutsche

Das myokardiale Remodeling umfasst eine Reihe von Veränderungen, die der Anpassung des Herzens an unphysiologische Belastungen dienen, wie sie infolge eines Myokardinfarkts oder unter chronischer Druck- oder Volumenbelastung auftreten können. Die Anpassungsfähigkeit des adulten Herzens ist jedoch limitiert und das myokardiale Remodeling kann in einer irrever¬siblen Herzinsuffizienz münden. Die zugrunde liegenden Mechanismen des Remodelings sind vielfältig und noch nicht vollständig geklärt, doch auf makroskopischer Ebene äußert sich dies insbesondere in dem hypertrophen Wachstum der Kardiomyozyten und der Fibrosierung des Myokards. Auf zellulärer Ebene stellt die Verschiebung der Substratpräferenz zu Gunsten der anaeroben Glukose-Verwertung einen kritischen Faktor dar. Dadurch entsteht ein Energie¬defizit des Herzmuskels, durch den die Ionen- und Redox-Homöstase massiv beeinträchtigt werden. Welche Gene für die metabolischen Anpassungen des Remodelings verantwortlich sind, ist noch nicht abschließend geklärt. Das uncoupling protein 2 (UCP2) ist ein mitochond¬riales Protein, welches an der Regulation des Glukosestoffwechsels beteiligt ist und dessen erhöhte Expression im Kontext der Herzinsuffizienz in diversen tierexperimentellen Modellen und auch beim Patienten beschrieben wurde. Bislang sind die vielfältigen Funktionen von UCP2 noch nicht vollständig geklärt. Interessanterweise wurde postuliert, dass UCP2 die mito-chondriale Pyruvataufnahme inhibieren und damit den Anteil der Glukoseoxidation verringern kann. Da diese Funktion im Zusammenhang mit dem Verlust der metabolischen Flexibilität im insuffizienten Herzen stehen könnte, sollte im Rahmen dieser Arbeit eine mögliche kardio-myozytenspezifische Funktion von UCP2 im Kontext des myokardialen Remodelings überprüft werden. Untersucht wurde dies am Modell isolierter terminal differenzierter ventrikulärer Ratten-Kardio¬myozyten, in denen die Translation der UCP2-mRNA mittels small interfering RNA (siRNA) gehemmt wurde. Die Langzeitkultivierung unter serumhaltigen Bedingungen induziert einen komplexen Prozess der De- und Redifferenzierung der Kardiomyozyten, der als ein in-vitro-Modell des kardiomyozytären Remodelings angesehen werden kann. In diesem Modell wurde durch die verminderte Expression von UCP2 eine höhere Anpassungsfähigkeit der Kardio¬myozyten beobachtet. Außerdem führte die siRNA-Inkubation zu einer erhöhten mRNA-Ex¬pression und Proteinbiosynthese des Glukosetransporters vom Typ 4 (GLUT4), die sich auch funktionell in einer verstärkten Aufnahme radioaktiv-markierter Glukose und einer Reduktion der intrazellulären Laktatkonzentration widerspiegelte. Zudem wurde als pathophysiologischer Stimulus Angiotensin-II (Ang-II) eingesetzt, welches die Abnahme der kardiomyozytären Kon¬traktilität (gemessen an der lastfreien Zellverkürzung) und den Zelltod induzierte. Durch die gleichzeitige Suppression von UCP2 konnten diese Effekte aufgehoben werden. Damit konnte gezeigt werden, dass die UCP2-Inhibition vermutlich den oxidativen Glukosestoffwechsel iso¬lierter Ratten-Kardiomyozyten verbessert und dies eine schnellere Anpassung an Stress¬bedingungen, wie eine durch Ang-II-vermittelte Dysfunktion, ermöglicht. Im weiteren Verlauf wurde am Modell der spontan hypertensiven Ratten (SHR) analysiert, ob sich für diesen Zusammenhang auch in einem in-vivo-Modell des myokardialen Remodelings Evidenzen finden lassen. Als Kompensation gegen die chronische Druckbelastung, die aus der arteriellen Hypertonie resultierte, entwickelten die SHR eine Hypertrophie des linken Ventrikels. Während der frühen Phase des Remodelings nahm die UCP2-Expression im linken Ventrikel ab, während gleichzeitig die mRNA-Expression und Proteinsynthese von GLUT4 er¬höht war. Sobald in der Phase des maladaptiven Remodelings die Auswurffraktion einge¬schränkt war, konnte im linken Ventrikel ein Anstieg der UCP2-mRNA und Proteinmenge nach¬gewiesen werden, die Expression von GLUT4 war jedoch reduziert. Durch die antihypertensive Therapie mit Spironolacton konnten sowohl die Funktion als auch die inverse Expression von UCP2/GLUT4 der Phase des adaptiven Remodelings erhalten bleiben. Auch ventrikuläre Biop¬sien herzinsuffizienter Patienten wiesen im Vergleich zu gesunden Spenderherzen die gleiche inverse Regulation zwischen UCP2 und GLUT4 auf, wie die der SHR mit linksventrikulärem Funktionsverlust. Damit scheint UCP2 den Glukosestoffwechsel während des maladaptiven Remodelings zu beeinflussen. Ein unmittelbarer Anstieg der UCP2-mRNA konnte auch im postischämischen Myokard iso-lierter Mäuseherzen nach Ischämie-Reperfusions-Versuchen (I/R) nachgewiesen werden, während zeitgleich die Menge der GLUT4-mRNA reduziert war. Daher wurde die Bedeutung von UCP2 im Rahmen eines Ischämie-Reperfusionsschadens an Herzen aus UCP2-Knock-out-Mäusen (UCP2-/-) untersucht. Die funktionelle Erholung zeigte nach der Ischämie keine Unterschiede zwischen adulten UCP2-/--Mäuseherzen und der Kontrollgruppe (C57BL6/JRj-Mäuse). Es zeigte sich jedoch, dass die UCP2-Defizienz im Alter eine andere Rolle spielen könnte, da die postischämische Erholung der Funktion älterer UCP2-/--Mäuse (≥1,5 Jahre) er-höht war. Auf Grundlage dieser Ergebnisse bestätigt sich die Hypothese, dass UCP2 den kardio-myozytären Glukosestoffwechsel beeinflussen kann und an dem kardialen Funktionsverlust aufgrund des maladaptiven Remodelings beteiligt zu sein scheint. Damit könnte das Herz un-ter pathophysiologischen Bedingungen von einer Inhibition der kardiomyozytären UCP2-Ex-pression profitieren, indem eine bessere Energieversorgung ermöglicht wird.