Die Rolle der Biomarker MMP-2 und MMP-9 in der pulmonalen Hypertonie

Hintergrund: Für die pulmonale Hypertonie (PH) sind lediglich die natriuretischen Peptide als klinisch relevante Biomarker etabliert. Die Matrixmetalloproteinasen MMP-2 und MMP-9 sind an Pathophysiologie sowie vaskulären Remodeling-Prozessen der PH beteiligt. In kleinen PH-Studienpopulationen konnte bereits eine MMP-2- und MMP-9-Erhöhung im Blutplasma gezeigt werden. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die Plasmaspiegelhöhe dieser MMPs im Zusammenhang mit der Krankheitsschwere steht und inwiefern MMP-2 und MMP-9 ein Potential als diagnostischer sowie prognostischer Biomarker besitzen.
Methoden: Das Gesamtkollektiv umfasste 160 bzw. 163 Patienten mit idiopathischer und Kollagenosen-assoziierter pulmonal-arterieller Hypertonie (IPAH und CTD-PAH), PH assoziiert mit Linksherzerkrankungen (PH-LHD) sowie chronisch thromboembolischer PH (CTEPH) und 44 bzw. 46 PH-Ausschluss-Patienten. Allen Patienten wurde zentral-venöses Blut im Rahmen einer Rechtsherzkatheteruntersuchung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung entnommen. Mittels ELISA wurde die Konzentration von MMP-2 und MMP-9 im Citratplasma ermittelt und über eine Korrelationsanalyse der Zusammenhang mit Parametern der Krankheitsschwere untersucht. Die Überlebenszeit und die Time To Clinical Worsening (TTCW), letztere definiert als Zeit bis zu einer Medikationserweiterung oder dem Versterben eines Patienten, wurden einer Kaplan-Meier- sowie Cox-Regressions-Analyse unterzogen.
Ergebnisse: Die MMP-2- und MMP-9-Plasmaspiegel der Untergruppen sowie des Ausschluss-Kollektivs waren weitestgehend überlappend. Für alle PH-Patienten waren geringe signifikante Korrelationen von MMP-2-Plasmaspiegel mit 6-Minutengehstrecke (6-MWD) und Herzzeitvolumen (HZV) festzustellen. In der Subgruppe der 42 IPAH-Patienten stieg der MMP-2-Plasmaspiegel signifikant mit steigender WHO Funktionsklasse an. Zudem war eine signifikante mittel- bis hochgradige inverse Korrelation zwischen steigendem MMP-2-Plasmaspiegel und der 6-MWD, dem Cardiac Index sowie dem HZV festzustellen. Die Kaplan-Meier-Analyse ergab für PH-Patienten mit einem MMP-2-Plasmaspiegel >221 ng/ml ein mit 51,2% signifikant geringeres 5-Jahres-Überleben im Vergleich zu 91,1% von Patienten mit <221 ng/ml. Auch für die TTCW-Rate zeigte sich ein Unterschied von 34,6% zu 90,5%. Für die IPAH-Untergruppe ergaben sich vergleichbare Ergebnisse. Die multivariaten Cox-Regressionsanalyse zeigte für alle PH-Patienten mit einem MMP-2-Plasmaspiegel >221 ng/ml ein mit einem signifikanten HR von 8,3 (95% KI 2,2 bis 32,3) 8-fach erhöhtes Sterbe-Risiko im Untersuchungszeitraum.
Zusammenfassung: Für das PH-Gesamtkollektiv und insbesondere IPAH-Patienten reflektiert die Höhe der MMP-2-Citratplasmakonzentration den Schweregrad der PH und ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung von hoher prognostischer und prädiktiver Wertigkeit bezüglich des Überlebens. Beide MMPs zeigen keine Wertigkeit als diagnostischer Biomarker.