Schlüsselwort: Gastrointestinale Stromatumoren

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) gehören zu den häufigsten Sarkomen des Gastrointestinaltraktes. Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Möglichkeit der Therapie dieser Tumoren in der radikalen Resektion. Eine unselektive (Poly-)Chemotherapie oder eine Strahlentherapie sind unwirksam. Mit der Entdeckung des c-kit-Protoonkogens (CD117) auf der Zelloberfläche der GIST und der Möglichkeit das Wachstum dieser Tumoren durch die Hemmung ihrer Tyrosinkinase-Aktivität einzudämmen, ergaben sich v. a. für das fortgeschrittene, metastasierte Stadium neue Therapieoptionen. Mittlerweile gilt der Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) Imatinib (Glivec©) als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten GIST. Als Zweit- und Drittlinientherapie stehen die Multikinase-Inhibitoren Sunitinib (Sutent©) und Regorafenib (Stivarga©) zur Verfügung. Trotz erheblicher klinisch-pathologischer Unterschiede teilen GIST meistens das gleiche genetische Profil. Etwa 80 - 90 % der zugrundeliegenden Mutationen sind im KIT-Gen lokalisiert, das für die c-kit-Rezeptor-Tyrosinkinase codiert. Derartige GIST-Varianten mit heterogenen Mutationen in den Exons 9 und 11 sprechen in der Regel auf eine Imatinib-Therapie an. Bei den selteneren KIT-Exon-9-Mutationen liegt bei der Hälfte der GIST eine primäre Imatinib-Resistenz vor. Diese Patienten können neben einer Verdopplung der Imatinib-Dosis von 400 auf 800a mg/Tag auch vom Wechsel auf einen anderen Tyrosinkinase-Inhibitor profitieren. Auch Varianten, die während einer Imatinib-Therapie detektiert werden und zu einer sekundären Resistenz gegenüber den Tyrosinkinase-Hemmer führen, können oftmals durch Umstellung auf einen anderen TKI resensitiviert werden. Die seltenen KIT-Exon-13- und Exon-14-Mutationen sind durch den Zweitlinien-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib eine Zeit lang beherrschbar. Bei den sekundären KIT-Exon-17- und Exon-18-Mutationen versagt auch die Zweitlinientherapie mit Sunitinib. Hier kann der Drittlinien-TKI Regorafenib eine Optrion sein. Neben Mutationen im KIT-Gen liegen bei etwa 10 % der GIST Mutationen im PDGFRA-Gen vor, das für den Tyrosinkinase-Rezeptor PDGF-Rezeptor α codiert. Auch hier sprechen entsprechenende Varianten zunächst auf eine Imatinib-Therapie an. Liegt jedoch eine Substitution der Aminosäure Asparaginsäure in Codon 842 durch Valin vor (Asp842Val, D842V), geht diese einher mit einer Imatinib-, Sunitinib- und Regorafenib-Resistenz einher. Die entsprechende KIT-Mutation ist KIT-Asp816Val (KIT-D816V). Auch hier liegen primäre Resistenzen gegen die die Erst-, Zweit- und Drittlinien-TKIs vor. Für GIST-Patienten mit diesen speziellen Mutationen innerhalb der Aktivierungsschleifen der Kinase-Aktivitäten gab es bislang keinen verfügbaren TKI. Dies hat sich mit der Zulassung des peroral bioverfügbaren Tyrosinkinase-Inhibitors Avapritinib (BLU-285, Ayvakit©) geändert. Avapritinib ist ein hochpotenter und selektiver Typ-I-Tyrosinkinase-Inhibitor der PDGFRA-Exon-17-Asp842Val-Mutation - entsprechend im KIT-Gen der KIT-Exon-17-Asp816VaL-Mutation – mit IC50¬Werten je nach Messsystem im subnanomolaren Bereich. Wann immer durch einen validen Gentest eine PDGFRA-Asp842Val- bzw. KIT-Asp816Val-Mutation bei einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten GIST nachgewiesen werden kann, sollte Avapritinib zum Einsatz kommen. Im Gegensatz zu den Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib, Sunitinib und Regorafenib bindet der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Avapritinib an die aktive Konformartion der Kinase. Avapritinib ist mehr als nur eine Option bei GIST mit entsprechenden Mutationen im KIT- und PDGFRA-Gen, sondern eine wirkliche Innovationeine Innovation. Außerdem wird Avapritinib in fortgeschrittenen klinischen Studien auch zur Behandlung systemischer Mastozytosen (SM) getestet und steht hier vor einer Zulassung als zweites Medikament neben dem bereits zugelassenen Midostaurin (Rydapt©). Dieses Buch gibt Einblicke in die pathogenetischen Mechanismen der Entstehung der GIST, die Therapieoptionen in Einklang mit der Onkopedia-Leitlinie für GIST der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V (DGHO) sowie in die Wirkmechanismen der Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren um Imatinib einerseits und der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren um Avapritinib und potenzielle neue Inhibitoren, die sich derzeit in der klinischen Prüfung befinden.