Schlüsselwort: pulmonal

Chronische Hypoxie induzierte pulmonale Hypertonie (CHPH) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die mit einer Erhöhung des mittleren pulmonalartiellen Drucks auf über 25 mmHg einhergeht. Im Zuge der Erkrankung kommt es zum vaskulären Remodelling, an dem insbesondere pulmonalarterielle glatte Muskelzellen (pulmonary arterial smooth muscle cells, PASMC) der Tunica media beteiligt sind und das zu einem Anstieg des pulmonalen Gefäßwiderstands und somit des rechtsventrikulären Drucks führt. Bei schweren Fällen führt dies zu einer rechtsventrikulären Hypertrophie, die im finalen Stadium der PH eine systolische und diastolische Dysfunktion des rechten Ventrikels zur Folge hat. Dabei beeinflusst die Funktion des rechten Ventrikels entscheidend die Überlebensdauer der an PH erkrankten Patienten. Obwohl eine steigende Prävalenz der an PH erkrankten Patienten verzeichnet wird, existiert bislang keine Therapie, die ein Fortschreiten der Erkrankung vollständig verhindert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der klassischen transienten Rezeptor Potential (TRPC) Proteine 1, 3 und 6 für die Entstehung von CHPH untersucht. TRPC Proteine bilden nicht-selektive Kationenkanäle, die vorwiegend Calcium- und Natrium-Ionen leiten. Eine hohe intrazelluläre Calciumkonzentration wird mit einer hohen Proliferations- sowie Migrationsrate und einer reduzierten Apoptoserate der PASMC in Verbindung gebracht, sodass eine Verbesserung der PH-assoziierten Veränderungen durch das Fehlen von TRPC1, 3 und 6 vermutet wird. Daher wurden TRPC1, 3 und 6 defiziente Mäuse (TRPC1/3/6-/- Mäuse) sowie TRPC1/3/6 Wildtyp Mäuse (TRPC WT Mäuse) im Hypoxiemodell der pulmonalen Hypertonie untersucht. Dabei zeigten die hämodynamischen sowie echokardiografischen Untersuchungen, dass TRPC1/3/6-/- Mäuse eine PH mit geringerem Schweregrad im Vergleich zu TRPC WT Mäuse entwickeln. Obwohl auch der echokardiografisch bestimmte pulmonale Gefäßwiderstand eine Verbesserung aufwies, blieb das vaskuläre Remodelling durch die gleichzeitige Defizienz von TRPC1, 3 und 6 unverändert gegenüber der Kontrollgruppe. Auch wenn die intrazelluläre Calciumkonzentration der PASMC durch das Fehlen der TRPC1, 3 und 6 Proteine reduziert werden konnte, zeigten PASMC isoliert aus TRPC1/3/6-/- Mäusen im Vergleich zu PASMC isoliert aus TRPC WT Mäusen keine reduzierte Proliferations- sowie Migrationsrate. Im Gegensatz dazu konnte eine verminderte Apoptoserate der PASMC von TRPC1/3/6-/- verglichen mit TRPC WT Mäusen festgestellt werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit zeigten TRPC1/3/6 /- Mäuse zudem eine rechts- und linksventrikuläre Hypertrophie sowie eine erhöhte Kollageneinlagerung in das Herz- sowie Lungengewebe. Des Weiteren ergab sich in Untersuchungen mithilfe des 4-Kammer-Myographensystems eine reduzierte aortale Wandspannung sowie bei Versuchen der isolierten, ventilierten und blutfrei perfundierten Lunge ein reduzierter Anstieg des pulmonalarteriellen Drucks nach Applikation des Vasokonstriktors Kaliumchlorid für TRPC1/3/6-/- Mäuse. Zudem konnte eine geringere Konzentration des Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2 in Plasmaproben der Normoxie-exponierten TRPC1/3/6-/- Mäuse festgestellt werden. Darüber hinaus hatte die gleichzeitige TRPC1, 3 und 6 Defizienz einen Einfluss auf die systemische Hämodynamik. Insgesamt konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass eine Deletion der TRPC1, 3 und 6 Proteine zu einem partiellen Schutz vor der Entstehung einer CHPH führt. Ursachen, warum in der vorliegenden Arbeit lediglich ein partieller Schutz festgestellt werden konnte, wie beispielsweise mögliche kompensatorische Gegenregulationen, bleibt in zukünftigen Studien zu untersuchen.