Schlüsselwort: UCP-2 Protein

Die Hypoxie-induzierte pulmonale Hypertonie (PH) ist eine schwerwiegende Erkrankung und in ihren pathophysiologischen Zusammenhängen noch unzureichend verstanden. Grundvoraussetzung für die Etablierung wirksamer Therapiestrategien ist die Erforschung der Mechanismen, die zum vaskulären Remodeling - dem charakteristischen, morphologischen Merkmal der PH - führen. Vor diesem Hintergrund konzentrierte sich die vorliegende Arbeit auf die Vorgänge, die das vermehrte Wachstum von glatten Gefäßmuskelzellen der Pulmonalarterien (PASMCs) bedingen und stellte dabei die Rolle des mitochondrialen Membranproteins UCP-2 in der Hypoxie-induzierten PH in den Fokus, da a) gezeigt werden konnte, dass Mäuse mit Ucp2-Defizienz eine spontane, milde PH entwickelten, b) die Expression von Ucp2 in Tiermodellen der PH, insbesondere der Hypoxie-induzierten PH, herunterreguliert war, und c) UCP-2 bei der Regulation des mitochondrialen Membranpotentials (MMP), welches bei der PH erhöht ist, beteiligt ist. Ziel der Arbeit war daher die Identifikation zugrundeliegender Mechanismen bei der durch einen Ucp2-Knockout (Ucp2-/-)-induzierten Hyperproliferation von PASMCs. Hierzu wurden Proliferationsmessungen in Wildtyp (WT)- und Ucp2-/--PASMCs mit und ohne Überexpression von Ucp2, mitochondriale Respirationsmessungen in PASMCs von WT- und Ucp2-/--Mäusen (mPASMCs) sowie eine Methode mit simultaner Messung von Respiration und MMP zur Bestimmung des Protonen-Leak durchgeführt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Ucp2-Defizienz zu einer erhöhten Proliferation von mPASMCs unter Normoxie im Vergleich zu WT mPASMCs führte. Unter hypoxischen Bedingungen kam es zu einer weiteren Proliferationssteigerung in beiden Gruppen, allerdings ohne signifikanten Unterschied zwischen den Genotypen. Die Überexpression von Ucp2 verminderte die Hypoxie-induzierte Proliferation von mPASMCs beider Gruppen. Bezüglich der Respiration an intakten Zellen beider Gruppen konnte eine erhöhte Atmung der Ucp2-/--mPASMCs unter maximaler Stimulation gemessen werden, chronische Hypoxie führte dagegen unabhängig vom Genotyp zu einer signifikant niedrigeren Respiration verglichen mit normoxischen Bedingungen. Zusätzlich war die pyruvatabhängige Atmung in permeabilisierten Ucp2-/--mPASMCs im Vergleich zu WT-mPASMCs erhöht. Die Messung des Protonen-Leak an permeabilisierten Zellen, als Verhältnis von Respiration zu MMP, erbrachte keinen signifikanten Unterschied zwischen WT- und Ucp2 /- mPASMCs. Zusammenfassend weisen die genannten Ergebnisse auf eine zentrale Stellung von UCP-2 in der Regulation des Wachstums von PASMCs hin. Chronische Hypoxie induziert dabei UCP-2-unabhängig eine verminderte Respiration, wobei eine Hypoxie-induzierte Herabregulation von Ucp2 zusätzlich zum vaskulären Remodeling beitragen könnte. Über welchen Mechanismus UCP-2 in die Wachstumsregulation der Zellen eingebunden ist, konnte nicht vollständig geklärt werden, die Regulation des mitochondrialen Substratangebotes könnte aber von wesentlicher Bedeutung sein. UCP-2 scheint somit, über die bei der PH beschriebenen metabolischen Vorgänge (i.S. des „metabolic switch“) hinaus, an proliferativen Signalwegen beteiligt zu sein.