Die hier präsentierte Integration von Upstream (USP) und Downstream Processing (DSP) zur Produktion von Biologics am Beispiel monoklonaler Antikörper evaluiert die Trennleistung des DSP anhand einer Charakterisierung der physikochemischen Eigenschaften der im DSP abzutrennenden Nebenkomponenten (NK). Während der Herstellung der rekombinanten Proteine mittels geeigneter Wirtszellen im USP werden eine hohe volumetrische Produktivität und Produktqualität entsprechend dem systematischen Ansatz der Prozessentwicklung Quality-by-Design (QbD) angestrebt. Hierbei sind erweiterte Prozesskontrollstrategien im USP notwendig, um die für die Wirtszellen nötigen Umgebungsbedingungen zu schaffen, konstant zu halten und die zuvor im DSP definierten, kritischen NK zu minimieren. Digitale Prozessmodelle in Kombination mit der Process Analytical Technology (PAT) Initiative werden prozessunterstützend eingesetzt, um erweiterte Kontrollstrategien zu implementieren.
Hierfür wurde die optische Dichte der Biosuspension durch den Einsatz einer Trübungssonde mit der viablen Zellzahlkonzentration korreliert. Die Anwendung der Raman-Spektroskopie führte zu einer Beschreibung der viablen Zellzahlkonzentration über die vollständige Prozesszeit. Die Kombination der online gemessenen Trübungsdaten mit einem makroskopisch kinetischen digitalen Prozessmodell führte zu einer Voraussage der offline gemessenen Glucose- und Lactatkonzentration während des diskontinuierlichen Betriebs der Kultivierung von Chinese Hamster Ovary Zellen.
Medienkomponenten und Prozessparameter im USP beeinflussen die Entstehung und Art der im DSP abzutrennenden NK. Hierfür wurden die physikochemischen Eigenschaften der NK und deren Abtrennbarkeit im Verlauf des DSP beschrieben, klassifiziert und quantitativ erfasst.
Aktualisiert: 2020-07-07
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Continuous Manufacturing ist auch für Biologics ein aktueller Ansatz zur Effizienzsteigerung in der Pharmazeutischen Industrie, insbesondere im Rahmen von stratifizierter Medizin mit kleineren Jahresmengen, um ohne Economy-of-Scale trotzdem niedrige Herstellungskosten zu erzielen. Quality by Design (QbD)-Ansätze und Prozess Analytical Technology (PAT) sind dabei mittlerweile regulatorisch gefordert.
Diese Dissertation beschäftigt sich daher mit der Entwicklung, Modellierung und Validierung von integrierten kontinuierlichen Gegenstrom-Chromatographie-Prozessen. Ausgehend von der klassischen vier Zonen Simulated Moving Bed (SMB) wird zunächst ein analoger, semikontinuierlicher Einsäulen-Prozess vorgestellt. Dieser wird anschließend zu einem integrierten, bi-modalen Konzept weiterentwickelt. Die Machbarkeit dieses, als integrated Continuous Counter Current Chromatogaphie (iCCC) bezeichneten, Verfahrens wird in experimentellen und simulativen Studien am Beispiel der Aufreinigung monoklonaler Antikörper (IgG) gezeigt.
Die Aufreinigung von monoklonalen Antikörpern mit kontinuierlicher Membran-Chromatographie bildet den zweiten Teil dieser Arbeit, wobei der Fokus hier auf sequentieller Verschaltung liegt.
Die Grundlage der Prozessauslegung bildet in dieser Arbeit die physikochemische Simulation der Chromatographie mittels General Rate Model. Dieses wird für die unterschiedlichen Anwendungsfälle angepasst sowie mit unterschiedlichen Verfahren für die Parameterbestimmung parametriert.
Für den späteren Anlagenbetrieb ist weiterhin eine Prozessanalyse Technologie basierend auf UV/VIS Spektraldatenanalysen entwickelt und validiert worden.
Aktualisiert: 2021-12-20
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