Aktualisiert: 2023-07-02
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Transgene Tiere
Schlüsselwort: Tiermodell
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Lehrmeister Ratte
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Der Einfluss verschiedener Volumenersatzmittel und kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration (CVVH)im gesunden Schweinemodell auf die klinische Chemie und die Histopathologie der Leber
"The influence of different volume replacement fluids and continuous venovenous haemofiltration (CVVH) in a healthy pig model on the clinical chemistry and the histopathology of the liver"
The treatment of critically ill patients poses great challenges to medicine. The often multimorbid patients are subjected to a multitude of therapy components, which, in addition to anaesthesia, medication and parenteral nutrition, also include the administration of crystalloid or colloid volume substitutes and the use of extracorporeal organ-supporting systems. In clinical studies, usually only individual therapy components are considered and different concomitant therapies such as infusion management and the associated possible biocompatibility-related interactions are disregarded, which leads to contradictory results or makes comparability almost impossible.
Against this background, this animal experimental study in healthy pigs (n = 66) investigated volume replacement-specific effects of crystalloid and colloidal infusion solutions, with concomitant use of a venovenous haemofiltration circuit (CVVH) on blood chemistry and histopathological changes in the liver.
The experimental animals were randomly divided into control and CVVH groups and then assigned to five volume replacement agents (NaCl, HES130, HES200, albumin (ALB), gelatin (GEL)). The CVVH animals were connected to a haemofiltration circuit for a total of 6.5 hours and received an infusion of the volume replacement agent corresponding to their group during the entire time. Extensive measurements of blood parameters (electrolytes, creatinine, urea, blood proteins, colloid osmotic pressure, lactate, liver enzymes) were carried out at five defined time points. Immediately after the end of the experiment, the animals were euthanised. The livers were evaluated for signs of altered hepatic microcirculation and possible hepatocellular damage according to a histological scoring system.
Overall, the blood parameters remained largely within the physiological ranges. Higher chloride levels in the control and CVVH groups (NaCl, HES130, HES200) and higher sodium levels (NaCl, HES130, HES200, GEL) were related to the composition of the volume replacement fluid. Significantly higher creatinine values in the animals infused with GEL compared to the control and a divergent behaviour of the two HES preparations could be an indication of poorer creatinine clearance in the CVVH-GEL group. An increase in glucose concentration after bolus infusion, which was only observed in the two HES preparations, could be explained by the degradation pathway of the HES molecules to glucose. The consistently lower protein and albumin concentrations of the artificial colloids (HES130, HES200, GEL) compared to the ALB group, which were below baseline, indicated an influence on albumin homeostasis in the liver due to application of the artificial colloids.
Histopathological evaluation showed a lower degree of portal field oedema in all CVVH groups compared to their controls. Furthermore, the CVVH groups of NaCl, ALB and GEL showed significantly lower scores in the widening of the spaces of Disse and sinusoidal blood stasis compared to their controls. The two HES preparations behaved divergently. However, without a measurement of intrahepatic pressures and portal flow rates, the interpretation of these results is limited. In addition to improved haemodynamics under CVVH, a biocompatibility reaction with leukocyte activation, cytokine release and subsequent vasoconstriction must also be considered in view of the higher leukocyte counts with NaCl, ALB, GEL.
All CVVH groups showed a lower degree of hepatocellular vacuolisation in favour of a more pronounced oedematisation compared to their controls. This was interpreted as a lower affection of the liver cells, which was additionally reflected in blood chemistry by a lower release of AST in the animals of the HES130 and GEL group. Regrouping the experimental animals according to their mean histological score values (0-3), independent of the volume replacement fluid, showed that higher enzyme values tended to be associated with greater hepatocellular vacuolisation (AST) and greater hepatocellular oedematisation (ALT, LDH). An exclusive storage of HES molecules in the vacuoles of the liver cells could thus be disproved.
Overall, this animal study was able to show that the choice of volume replacement with simultaneous use of CVVH can lead to different biocompatibility reactions. In view of the small differences in the healthy pig model, which were already evident within a few hours, it seems advisable to consider corresponding protocol aspects in the design of future preclinical studies and to include this factor in corresponding multivariate analyses for clinical studies.
Aktualisiert: 2022-07-14
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Wirkung verschiedener Therapeutika in einer durch Hypoxie oder oxidativen Stress geschädigten Organkultur der Schweineretina
"Effect of different therapeutics in an organ culture of porcine rentina damaged by hypoxia or oxidative stress"
Hypoxia and oxidative stress are pathomechanisms that are involved in several retinal diseases, such as glaucoma. Hypoxia can be chemically induced by cobalt chloride (CoCl2), whereas hydrogen peroxide (H2O2) can cause oxidative stress.
Based on two established models of cultured porcine retinae (Hurst 2017; Kuehn 2017), the potential neuroprotective effect of the iNOS-inhibitor was tested in this dissertation.
In another study the neuroprotection by the antioxidant coenzyme q10 (CoQ10) was examined.
The effect of the iNOS-inhibitor was investigated using both models, in which either hypoxic processes were mimicked by CoCl2 (300 μM), or triggered by oxidative stress induced by 300 μM H2O2. The effect of CoQ10 was only examined in the model of oxidative stress. The treatment with 500 μM of the iNOS-inhibitor 1400W lasted 72 h, that with CoQ10 48 h.
Retinal ganglion cells were immunohistochemically labeled with anti-RBPMS antibody, then counted using ImageJ and finally analyzed post hoc using a one-factorial ANOVA followed by a Tuckey test.
The use of the iNOS-inhibitor in the hypoxia model was able to produce a significant protection of the retinal ganglion cells after four and eight days. CoCl2 resulted in a significant loss of retinal ganglion cells at four and eight days in comparison to the control retinas.
In a second project, the retinal ganglion cells were significantly protected from oxidative stress by the iNOS-inhibitor. H2O2 resulted in a significant loss of retinal ganglion cells after four and eight days of cultivation, whereas the iNOS-inhibitor protected the retinal ganglion cells from oxidative stress after four and eight days.
In comparison, the use of 100 and 300 μM CoQ10 did not lead to any significant protection of the retinal ganglion cells.
Hypoxia and oxidative stress induced by CoCl2 and H2O2 result in a significant loss of retinal ganglion cells. Both degeneration models serve as suitable models to investigate potential neuroprotective agents. As shown in the iNOS-inhibitor studies, the iNOS-inhibitor 1400W protects the retinal ganglion cells against both pathomechanisms.
For further studies, more retinal cells should be investigated to get a better understanding of the exact mechanism of the iNOS-inhibitor.
CoQ10 as a possible neuroprotectant should also be further explored.
Aktualisiert: 2022-07-14
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Ermittlung des Einflusses küchenmäßiger Zubereitungen von Wildbret auf die Bioverfügbarkeit von Rückständen bleihaltiger Geschosse im Tierversuch am Modelltier Schwein
Die Zielsetzung der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Blei durch die küchenmäßige Zubereitung von Wildbret, welches mit bleihaltiger Munition erlegt worden war. Die Nullhypothese dieser Arbeit lautet, dass sich die Veränderung der Bleikonzentrationen im Blut zwischen den Versuchsgruppen und der Kontrollgruppe nicht unterscheidet. Dazu wurde in einem Fütterungsversuch mit Schweinen einmalig eine Wildbretportion verfüttert, die von Rehen stammte, die mit bleihaltiger Munition erlegt worden waren. Versuchsgruppe A (sieben Tiere) erhielt eine Wildbretportion, die lediglich gebraten worden war. Diese Versuchsgruppe nahm eine Bleimenge von ca. 0,77 mg auf. Versuchsgruppe B (sieben Tiere) erhielt eine gebratene und gebeizte Wildbretportion und nahm eine Bleimenge von ca. 0,65 mg auf. Eine Kontrollgruppe (vier Tiere) erhielt eine gebratene und gebeizte Wildbretportion, welche von Rehen stammte, die mit bleifreier Munition erlegt worden waren. Die im weiteren Verlauf des Versuchs durchgeführten Blutentnahmen zeigten, dass die Bleikonzentration im Blut der Tiere in Versuchsgruppe B relativ zu Versuchsgruppe A für die auf die Fütterung folgenden drei Tage stärker anstieg. Versuchsgruppe A zeigte an Tag 1 eine Bleikonzentration im Blut von 3,02 μg/l, an Tag 2 von 2,77 μg/l und an Tag 3 von 2,20 μg/l. Bei Versuchsgruppe B lagen die Bleikonzentrationen im Blut bei 3,12 μg/l an Tag 1, 10,57 μg/l an Tag 2 und 7,29 μg/l an Tag 3. Versuchsgruppe B wies relativ zu Versuchsgruppe A für die Tage 1, 2 und 3 signifikant stärkere Zunahmen der Bleikonzentration im Blut auf. Für die Tage 1 und 2 wies Versuchsgruppe B relativ zur Kontrollgruppe K signifikant höhere Zunahmen der Bleikonzentration im Blut auf. Am Tag 0 stieg die Bleikonzentration im Blut der Tiere in Versuchsgruppe B im Vergleich zu Tag -1 signifikant stärker an als bei der Versuchsgruppe A und der Kontrollgruppe. Somit konnte die Alternativhypothese, dass sich die Veränderung der Bleikonzentrationen im Blut zwischen den Gruppen unterscheidet, bewiesen werden.
Der im Rahmen dieser Studie durchgeführte Fütterungsversuch zeigt, dass die küchenmäßige Zubereitung einen signifikanten Einfluss auf den Anstieg der Bleikonzentration im Blut der Schweine hatte. Durch die Zubereitung mit einer sauren Beize stieg die bioverfügbare Bleimenge an und es ist davon auszugehen, dass für den Verbraucher durch den Verzehr einer solchen Wildbretzubereitung die Exposition gegenüber Blei zunimmt. Die Bioverfügbarkeit von Blei in Wildbret nach Beizen und Braten lag im vorliegenden Versuch bei 15,0 % im Vergleich zu 1,3 %, wenn das Wildbret nur gebraten wurde.
Aktualisiert: 2021-10-21
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Entwicklung und Evaluierung neuer niedrig-molekularer Sonden für die Charakterisierung von Gefäßerkrankungen mittels der Magnetresonanztomographie (MRT)
Atherosklerose ist von fundamentaler Bedeutung für zahlreiche kardiovaskulärer Folgeerkrankungen. Klinisch äußert sie sich meist erst nach Jahren oder Jahrzehnten durch Symptome ihrer Folgeerkrankungen. Die zentralen pathophysiologischen Faktoren dieser Erkrankung sind Endothelzelldysfunktionen, Ablagerungen von Blutfetten in den Gefäßwänden und chronische Entzündungsreaktionen. Kennzeichnend für Atherosklerose ist also die Ansammlung von proinflammatorischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen, wie Elastin, in der Gefäßintima. Ein Risiko für Atherosklerose ist die Plaqueruptur mit der subsequenten Bildung von Thromben, welche zu Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen können. Präventionsansätze können die Mortalität dieser Krankheit drastisch senken. Die molekulare Bildgebung ermöglicht die nicht-invasive in vivo Visualisierung und Quantifizierung biologischer Prozesse auf molekularer und zellulärer Ebene. Diese Dissertation hat sich mit dem Potenzial der in vivo Magnetresonanztomographie für die molekulare Bildgebung von Atherosklerose befasst und neue Möglichkeiten in der Detektion dieser Erkrankung aufgezeigt.
Zum einen wurde im ersten Teil dieser Dissertation gezeigt, dass die elastinspezifische Sonde ähnliche Eigenschaften für die Durchführung von MR-Angiographien hat, wie klinisch verwendete Kontrastmittel. Dies ist von hoher Relevanz für die potentielle klinische Translation einer solchen Sonde.
Zum anderen konnte im zweiten Teil dieser Dissertation gezeigt werden, dass auf Basis einer simultanen molekularen MRT mit zwei Sonden die Charakterisierung der Plaquelast und der entzündlichen Aktivität von progressiver Atherosklerose im Mausmodell möglich ist. Der in vivo Nachweis und die Quantifizierung dieser mit Plaque-Instabilität verbundenen Biomarker in einem einzigen Scan können den Nachweis von instabilen Plaques ermöglichen und dadurch die Risikostratifizierung und Behandlungsführung von Patienten verbessern. Die duale Anwendung der elastin- und eisenoxidspezifischen Sonden bildet somit ein neuartiges Bildgebungsinstrument zur in vivo Charakterisierung der Plaqueruptur bei Atherosklerose.
Aktualisiert: 2021-10-21
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Therapieplanung für die Mikrowellenablation von Lebertumoren – Evaluation ex vivo
Die Mikrowellenablation (MWA) ist eine minimalinvasive Therapieoption zur Behandlung bösartiger Lebertumoren. Zu den potentiellen Vorteilen der MWA gegenüber anderen Ablationsverfahren gehören ein größeres Ablationsvolumen und eine kürzere Ablationszeit. Neben vaskulären Kühleffekten und dem verwendeten MWA-System ist der therapeutische Erfolg abhängig von der Expertise des behandelnden Mediziners sowie von der Komplexität des individuellen Patientenfalles. Ziel einer computergestützen Planungssoftware ist es, die onkologische Sicherheit und Effizienz der Therapie zu verbessern. Derzeit gibt es für die MWA kein Planungssystem, das patientenindividuelle Faktoren, wie Gefäßkühleffekte, einbezieht. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, eine interdisziplinäre entwickelte Planungssoftware (TASAP) für die MWA von Lebermalignomen im Hinblick auf Gefäßkühleffekte unter standardisierten Exvivo-Bedingungen zu evaluieren.
Dazu wurden 217 MWA in einem Ex-vivo-Schweineleber-Modell mit einem 40 W feedbackgesteuertem MWA-Generator mit ungekühltem Antennendesign durchgeführt. Zur Imitation eines Lebergefäßes wurden drei verschiedene perfundierte Glasröhren (3, 5 und 8 mm Außendurchmesser; im Folgenden als Kühlgefäß bezeichnet) mit vier verschiedenen Flussraten (0,10, 100 und 500 ml/min) und drei unterschiedlichen Antennen-Gefäß-Abständen (5, 10 und 20 mm) in die Leber eingebracht. Zur Etablierung einer genauen Messmethode der avitalen Ablationszone erfolgte eine histologische Aufarbeitung mithilfe von NADH-Färbungen (Vitalfärbung). Die histologischen und makroskopischen Ergebnisse wurden korreliert und ein Korrekturfaktor ermittelt. Die MWA-Läsionen wurden planimetrisch entlang der Querschnittsfläche auf Höhe des größten Nekrosedurchmessers mit dem etablierten Korrekturfaktor (r(x) + 21,2 %; 1,6 mm) orthogonal zur Antenne konturiert und vermessen. Durch die Etablierung einer Messmethode konnte die makroskopische avitale Zone (White Zone; WZ) exakt detektiert und die planimetrische Flächenvermessung optimiert werden. Als Grundlage für die TASAP diente ein numerisches Simulationsmodell, dieses wurde durch eine Versuchsreihe mit verschiedenen Energieeinträgen (12 – 24 W) kalibriert. Aufgezeichnete Generatorprotokolle wurden in die Planungssoftware integriert. Eine proximale, numerisch quantifizierte Antennenschafterwärmung wurden ebenfalls in die Software implementiert. Bei einem simulierten Energieeintrag von 16 W zeigte sich die beste Übereinstimmung von realer und simulierter Läsion mit einer medianen Flächendifferenz von 2,8 % zwischen transversaler Läsion und Simulation. Dabei wurden ein Dice-Koeffizient von 0,89 sowie ein Jaccard-Koeffizient von 0,81 ermittelt. Eine Planung von Ablationen ohne Kühlgefäße konnte mit der Planungssoftware unter der Berücksichtigung von Energieverlusten wie der Antennenschafterwärmung, mit einer Flächengenauigkeit (Schnittfläche) von 90,2 % berechnet werden. Die Flächendifferenz zwischen Läsion (179,2 mm²) und Simulation (189,4 mm²) betrug 2,8 % (p = 0,394).
Durch die Verwendung verschiedener Kühlgefäße konnten bei der MWA Flächenunterschiede der Ablationsflächen durch vaskuläre Kühleffekte nachgewiesen werden. Dabei war der Einfluss der vaskulären Kühleffekte auf die Ablationsfläche ab einer Flussrate von 10 ml/min konstant hoch. Die Simulation unter dem Einfluss peripherer Kühlgefäße zeigte eine Abweichung zwischen realer Ablation und Simulation mit einer Überschätzung in der Fläche von 32,8 bis 43,1 % (abhängig vom Kühlgefäß). Bei allen 192 Versuchen zeigte sich eine Radiusdifferenz von 1,6 mm, dies entspricht einer prozentualen Differenz von 19,8 %.
Diesbezüglich muss das Simulationsmodell für die klinische Anwendung weiter optimiert werden. Faktoren wie die Implementierung der Gewebeschrumpfung und des periinterventionellen Temperaturprofiles könnten die Simulation der MWA weiter verbessern.
Bei der Interpretation der Ergebnisse muss berücksichtigt werden, dass die Experimente ex vivo an nativer Schweineleber durchgeführt wurden. Die Ergebnisse können indes als experimentelle, valide Grundlage für In-vivo-Versuche angesehen werden. Diese sind insofern von Bedeutung, als die präinterventionelle, simulationsbasierte Behandlungsplanung ein wertvolles Werkzeug bei der klinischen Anwendung von MWA sein kann.
Aktualisiert: 2022-12-31
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Phänotypisierung der alternden Clca1-Knockout-Maus
Die CLCA-Proteinfamilie (engl. chloride channel regulators, calcium-activated) ist seit mehreren Jahrzehnten Forschungsschwerpunkt verschiedener Arbeitsgruppen weltweit. Sie umfasst komplexe, hochkonservierte Proteine mit einem weiten, Spezies-spezifischen Expressionsmuster. Vor allem das CLCA1-Protein, welches von Mukus-produzierenden Zellen insbesondere des Respirations- und Intestinaltraktes synthetisiert und vollständig sezerniert wird, scheint beim Menschen und bei der Maus pleiotrope, wenn auch bislang nicht vollständig erforschte Funktionen aufzuweisen und konnte mit relevanten, Mukus-assoziierten, humanmedizinischen Erkrankungen wie der zystischen Fibrose (Mukoviszidose), dem Asthma oder der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung in Verbindung gebracht werden. In jüngst publizierten Studien wurden für das CLCA1-Protein vor allem Funktionen als Mukusprozessor, Immunmodulator und Tumorsuppressor hypothetisiert.
In zunehmendem Maße stellen genetisch-veränderte Mauslinien exzellente Modelle für humanmedizinische Erkrankungen, stets unter Beachtung der komplexen Speziesunterschiede, dar. So wurden auch für das Clca1-Gen Knockout-Modelle generiert und bisher für vorrangig inflammatorische Fragestellungen eingesetzt. In naiven, spezifiziert pathogenfreien Clca1-Knockout-Mäusen (hier: Clca1-/-) konnte bis zu einem Alter von neun Monaten bislang kein Phänotyp beschrieben werden. In bakteriell und chemisch induzierten Entzündungsmodellen der Lunge, des Darms und der Gelenke zeigte die adulte Clca1-/--Maus in einem Alter von bis zu 16 Wochen einen immunmodulatorischen Phänotyp. Ältere Mäuse entwickeln jedoch über ihre Lebenszeit eine Reihe pathophysiologischer Veränderungen, wie z.B. Tumore sowie entzündlichen oder degenerativen Erkrankungen als Teil des natürlichen Alterungsprozesses.
Bisher ist über die Rolle des CLCA1-Proteins im Prozess des Alterns und der damit einhergehenden Entwicklung von alterstypischen, pathologischen Veränderungen nichts bekannt. Ziel dieser Studie war es daher, die Auswirkungen des Fehlens von CLCA1 auf den Alterungsprozess von Mäusen zu untersuchen. Ferner sollte festgestellt werden, ob das Fehlen von CLCA1 Auswirkungen auf die Ausbildung von alterstypischen Veränderungen hat und somit das Fehlen des Proteins einen Einfluss auf den Gesundheitszustand der Mäuse im Alter nimmt. Um dies zu erreichen, wurde die alternde Clca1-/--Maus umfassend phänotypisiert. Dafür wurden sowohl klinische Untersuchungen wie die Bestimmung des Körpergewichts sowie hämatologischer und klinischer Parameter als auch eine vollständige pathologische Untersuchung mit Bestimmung der Organgewichte und makroskopischer sowie histopathologischer Untersuchung durchgeführt. Es wurde das Modell einer Querschnittsaltersstudie gewählt, um zu definierten Zeitpunkten eine identische Anzahl von alternden Clca1-/--Mäusen mit deren WT-Geschwistertieren hinsichtlich der Ausbildung von pathophysiologischen Veränderungen vergleichen zu können.
In dieser Studie konnte für die alternden Clca1-/--Mäuse kein ausgeprägter, einheitlicher und somit offensichtlicher Phänotyp identifiziert werden, was eine essentielle Funktion des CLCA1-Proteins im Alterungsprozess sehr fraglich erscheinen lässt. Dennoch konnten in Einzelfällen Auffälligkeiten und initiale Beobachtungen für einen möglichen Altersphänotyp aufgezeigt werden. Während sich die Mäuse der beiden Genotypen mit altersgemäßer Physiologie in den klinisch erhobenen Parametern nicht unterschieden, konnten in der pathologischen Untersuchung, wenn auch ohne statistische Signifikanzen, erste initiale Hinweise auf das mögliche Vorliegen eines Altersphänotyps der Clca1-/--Maus im Vergleich zu den Wildtyp-Kontrolltieren festgestellt werden. Trotz einer höheren Anzahl „systemisch“ erkrankter Tiere im hohen Alter wies die Clca1-/--Maus eine höhere Überlebensrate auf. Ihre Neigung zur Ausbildung inflammatorischer Erkrankungen, wie z.B. der C57BL/6-Dermatitis oder einer Pyometra, schienen hierbei erhöht, wohingegen chronische Entzündungen der Niere und der Zahnalveolen erst zu einem späteren Zeitpunkt auftraten. Hier könnten ähnliche, immunmodulatorische Funktionen es CLCA1-Proteins bei Entzündungen eine Rolle spielen, wie sie bereits mehrfach für verschiedene Mausmodelle publiziert wurden. Ebenso wiesen die hier erhobenen Befunde der Clca1-/--Maus auf ein mögliches erhöhtes Metastasierungsrisiko hämatopoetischer Neoplasien, auf eine mögliche erhöhte Neigung zur Ausbildung endokriner Adenome sowie zu Tumoren des Genitaltraktes hin, was eine bereits hypothetisierte Funktion von CLCA1 als Tumorsuppressor durchaus bestärken könnte. Inwiefern es sich bei den getroffenen Beobachtungen um direkte Auswirkungen des Fehlens des CLCA1-Proteins oder um zufällige Variationen handeln könnte, konnte aufgrund der niedrigen Prävalenz der Befunde sowie der geringen Gruppengrößen nicht abschließend beurteilt werden.
Mit dieser Altersstudie konnte ein erster Überblick über einen möglichen Phänotyp in der alternden Clca1-/--Maus aufgezeigt werden. In Einklang mit der bisherigen Literatur wurden eine etwaige immunmodulatorische Funktion sowie die Rolle von CLCA1-Proteinen bei Tumorerkrankungen weiter in den Fokus gerückt. Diese initialen Beobachtungen geben wichtige Anhaltspunkte für weitere Untersuchungen, vor allem hinsichtlich der Fragestellung, warum manche Pathogene oder Stimuli eine vermehrte und andere wiederum eine reduzierte Immunantwort hervorrufen könnten. Ebenso sollten für die Maus, ähnlich wie bereits für einige humane Tumore durchgeführt, Untersuchungen hinsichtlich einer möglicherweise erhöhten Tumoraggressivität und -metastasierungsrate bei Verlust des CLCA1-Proteins angestrebt werden.
Aktualisiert: 2022-12-31
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Grundlagen der Molekularen Medizin
Lehrmeister Ratte
Wirkung der transkraniellen magnetisch applizierten intermittierenden Theta-Burst Stimulation auf die Entwicklung eines psychiatrischen Phänotyps im Rattenmodell maternaler Immunstimulation
Schizophrenie ist weltweit eine der häufigsten und schwerwiegendsten psychiatrischen Erkrankungen. Trotz der Anwendung von modernsten Antipsychotika in Kombination mit individueller Psychotherapie leiden ungefähr 30 % der Patienten unter Rückfällen oder sprechen nur unzureichend auf die pharmakologische Behandlung an. Deshalb ist es wichtig, nach alternativen Behandlungsmöglichkeiten zu suchen. Eine vielversprechende Methode ist die transkranielle Magnetstimulation, da sie nicht-invasiv und schmerzfrei am Patienten angewendet werden kann. Mittels einer Magnetspule wird ein Magnetfeld erzeugt, das in der Lage ist über Depolarisation von Nervenzellen auf kortikale Bereiche des Gehirns erregend oder auch hemmend einzuwirken. Dadurch können Veränderungen in der Hirnaktivität, wie sie bei neuropsychiatrischen Krankheiten vorkommen, beeinflusst werden. Um die pathologischen Veränderungen im Gehirn hervorzurufen, wird in diesem Projekt das Poly(I:C)-Modell maternaler Immunstimulation an Ratten angewendet. Auf die Plastizität der Nervenzellen im Gehirn kann während seiner Entwicklung am meisten eingewirkt werden, daher findet die Magnetstimulation noch vor der Pubertät der Ratten im Alter von 6 Wochen statt. Verwendet wird ein intermittierendes Theta-Burst Protokoll repetitiver Stimulation.
Da die vollständige Ausprägung des Verhaltensphänotyps bei Schizophrenie erst im Erwachsenenalter auftritt, werden die Ratten im Alter von 12 Wochen in verschiedenen Verhaltensexperimenten getestet. Dazu gehören das Elevated Plus Maze, der Novel Object Recognition Test, das Morris Water Maze, der Pre-Pulse Inhibition Test, der Sucrose Consumption Test und der Porsolt Forced Swim Test. Anschließend wird eine Immunhistochemie der Gehirne mit den neuronalen Aktivitätsmarkern NeuN, Parvalbumin, Calbindin, cFos, Glutamat-Decarboxylase 67 und BDNF angefertigt.
Es konnten sowohl Unterschiede zwischen NaCl Kontroll- und Poly(I:C)-Tieren als auch zwischen Verum und Sham iTBS behandelten Tieren gefunden werden. Die Poly(I:C)-Tiere waren im Elevated Plus Maze weniger ängstlich als die Kontrolltiere. Nach der iTBS Behandlung kehrte sich dieses Verhältnis um. Im Novel Object Recognition Test zeigten die Poly(I:C)-Tiere ein Defizit im Langzeitgedächtnis, wohingegen sie im Morris Water Maze an den Tagen 2 und 4 hinsichtlich räumlichem Lernen und Gedächtnisbildung besser abschnitten als die anderen Gruppen. Im Porsolt Forced Swim Test waren die Sham-Kontrolltieren am inaktivsten. Es konnten keine Unterschiede zwischen den Gruppen im Pre-Puls Inhibition Test gefunden werden. In der Immunhistochemie sank die Expression von cFos und der Glutamat-Decarboxylase 67 im präfrontalen Kortex nach iTBS signifikant. Im Nucleus accumbens und dem ventralen tegmentalen Areal stieg die Expression von Calbindin und Glutamat-Decarboxylase 67 nach iTBS in den Poly(I:C)-Ratten signifikant an, wohingegen die Expression von cFos im ventralen tegmentalen Areal sank. Die Ergebnisse im dorsalen und ventralen Hippocampus waren sehr unterschiedlich.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass ein Langzeiteffekt der iTBS vorhanden ist und sie das Lernen in Poly(I:C)- und Kontrolltieren fördert. Allerdings haben viele Faktoren, wie das Handling, das Alter der Tiere und der Zeitraum zwischen Stimulation und Verhaltensversuchen, einen Einfluss auf die Ergebnisse. Die nicht vorhandenen Defizite im Pre-Puls Inhibition Test, welche normalerweise ein typisches Merkmal der Poly(I:C)-Tiere sind, sind ein Anzeichen dafür.
Aktualisiert: 2019-12-31
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Rekonstruktion segmentaler Knochendefekte durch mechanobiologisch modulierte, Laser-gesinterte Titan Mesh Scaffolds im Großtiermodell – Radiologische und histologische Evaluation im Schaf
Die Behandlung segmentaler Knochendefekte kritischer Größe, die durch Traumata, Tumorresektion oder Infektionen hervorgerufen werden, sowie die mechanobiologische Wiederherstellung der Gliedmaße, stellen nach wie vor eine Herausforderung in der Unfallchirurgie dar. Aufgrund dessen werden alternative Behandlungsmethoden von kritischen Knochendefekten zunehmend erforscht. Mit Hilfe der Laser-Sinterungstechnik hergestellte dreidimensionale Titan Mesh Scaffolds stellen eine vorteilhafte Alternativmethode zu den bekannten ,,Gold Standards“ dar und ließen beim klinischen Einsatz am humanen Patienten vielversprechende Rückschlüsse zu. In der vorliegenden Studie wurden mittels der Laser-Sinterungstechnik zwei Titan Mesh Scaffolds hergestellt, die strukturell gleich waren, sich jedoch in ihren Steifigkeiten voneinander unterschieden. Die Titan Mesh Scaffolds besaßen eine Honigwabenform und bildeten ein makro-poröses Netzwerk mit einer zentralen Pore. Durch die Veränderung des Strebendurchmessers der Titan Strut Elemente, entstanden zwei Titan Mesh Scaffolds mit unterschiedlichen Steifigkeiten. In der vorliegenden Studie erfolgte die Durchführung der 40 mm großen Osteotomie an der Tibia von zwölf Merino-Mix-Schafen. Es wurden zwei Gruppen mit jeweils sechs Tieren gebildet. In der einen Gruppe wurde der weiche Titan Mesh Scaffold mit einem Strebendiameter von 1.2 mm mit 0,84 GPA eingesetzt und bei der anderen Gruppe der 3,5-fach steife Titan Mesh Scaffold mit einem Strebendiameter von 1.6 mm mit 2,88 GPa eingesetzt. Die mit autologer Spongiosa befüllten Titan Mesh Scaffolds wurden in Kombination mit einem experimentellen winkelstabilen Plattensystem (AO-Platte), welches ausschließlich eine axiale Belastung der Gliedmaße zuließ, in den kritischen Osteotomiedefekt von 40 mm Größe in die Schafstibia eingesetzt. Während der Versuchszeit von 24 Wochen wurden monatliche Röntgenkontrollen durchgeführt. In der 24. Woche wurden ex vivo zusätzlich zu den konventionellen Röntgenaufnahmen, Aufnahmen im Faxitron angefertigt. Histologische und histomorphometrische Untersuchungsergebnisse wurden erfasst und evaluiert.
Der Einsatz des weichen und des 3,5-fach steiferen Titan Mesh Scaffolds in Kombination mit der experimentellen winkelstabilen AO-Platte erwies sich als eine adäquate Stabilisierungsmethode für einen kritischen Defekt von 40 mm Größe im Schafmodel. Die Hypothese, dass eine mechanisch-biologische Optimierung des Titan Mesh Scaffolds zu einer Förderung der endogenen Knochendefektregeneration führt, konnte histomorphologisch vermutet werden, da der Einsatz des weicheren Titan Mesh Scaffolds deskriptiv zu einer vermehrten Kallusbildung im Vergleich zu dem steiferen Titan Mesh Scaffold, zu beobachten war. Das Ergebnis konnte histomorphometrisch nicht bestätigt werden, da im Vergleich der beiden Gruppen kein statitisch signifikanter Unterschied vorlag.
Die AO-Platte wurde speziell für das Schaf entwickelt, stabilisierte den Fakturspalt ohne den Einsatz weiterer Stabilisierungsverfahren und gewährleistete zusätzlich eine artgerechte Haltung der Schafe. Die Titan Mesh Scaffolds füllten den Defekt gut aus und erwiesen sich als stabil, sie verhinderten einen Muskel- und Weichteilprolaps in den Defekt und dienten darüberhinaus als Leitstruktur für das wachsende Gewebe. Da nach 24 Wochen keine komplette Überbrückung des Defektspaltes zu beobachten war, lag eine verzögerte Heilung vor. Die mechanische Belastung im Frakturspalt wurde durch die Titan Mesh Scaffolds in Kombination mit der AO-Platte minimiert, sodass die Kallusformatinon gering war. Dennoch zeigte die Gewebezusammensetzung eine noch aktive Knochenheilung. Die in dieser Studie gewonnenen Erkenntnisse können genutzt werden, um die Kombination des Titan Mesh Scaffolds mit einer anderen Platte, die mehr mechanische Bewegung im Frakturspalt ermöglicht und demnach zu einer vermehrten Kallusbildung führen könnte, zu untersuchen.
Aktualisiert: 2019-12-31
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